В ходе длительной эволюции животных наряду с полезными мутациями, подхватываемыми отбором, в популяциях или поро­дах накопился определенный спектр генных и хромосомных му­таций. Каждое поколение популяции наследует этот груз мута­ций, и в каждом из них возникают новые мутации, часть кото­рых передается последующим поколениям.

Очевидно, что "большая часть вредных мутаций отметается естественным отбором или элиминируется в процессе селекции. Это прежде всего доминантные генные мутации, фенотипически проявляющиеся в гетерозиготном состоянии, и количественные изменения наборов хромосом. Рецессивно действующие генные мутации в гетерозиготном состоянии и структурные перестройки хромосом, заметно не влияющие на жизнеспособность их носи­телей, могут проходить сквозь сито селекции. Они формируют генетический груз популяции. Таким образом, под генетическим

грузом популяции понимают совокупность вредных генных и хромосомных мутаций. Различают мутационный и сегрегационный генетический груз. Первый формируется вследствие новых мута­ций, второй - в результате расщепления и перекомбинирования аллелей при скрещивании гетерозиготных носителей «старых» мутаций.

Частота летальных, полулетальных и субвитальных мутантных генов, передающихся из поколения в поколение в форме мута­ционного генетического груза, из-за трудности идентификации носителей не поддается точному учету. Мортон и Кроу предло­жили форму расчета уровня генетического груза в количестве летальных эквивалентов. Один летальный эквивалент соответст­вует одному летальному гену, обусловливающему смертность с 10%-ной вероятностью, двум летальным генам при 50%-ной ве­роятности смерти и т. д. Величина генетического груза по фор­муле Мортона

log eS=A + BF,

где S- часть потомства, оставшаяся в живых; Л - смертность, измеряемая ле­тальным эквивалентом в популяции при условии случайных спариваний (F= 0), плюс смертность, обусловленная внешними факторами; В- ожидаемое увеличе­ние смертности, когда популяция становится полностью гомозиготной (F- 1); F - коэффициент инбридинга.

Уровень генетического груза можно определять на основании фенотипического проявления мутаций (уродства, врожденные аномалии обмена и т. д.), анализа типа их наследования, частоты в популяции.

Н. П. Дубинин предлагает определять генетический груз по­пуляции путем сравнения частот мертворожденных в родствен­ных и неродственных подборах родительских пар. При этом следует иметь в виду, что при высокой частоте гетерозигот по рецессивным летальным и полулетальным мутантным генам рождение животных с аномалиями необязательно должно быть связано с инбридингом близких и умеренных степеней. Общий предок (источник мутации) может находиться и в отдаленных рядах родословной. К примеру, бык Трувор 2918 - гетерозигот­ный носитель мутантного рецессивного гена, находился в V, VI, VII рядах предков в совхозе «Красная Балтика», но при исполь­зовании его праправнука Автомата 1597 на родственных ему коровах наблюдались массовые случаи рождения бесшерстных телят (рис. 41).

Другой прапраправнук Трувора бык Док 4471 также оказался гетерозиготным носителем гена бесшерстности. В совхозе «Новое время» при умеренно родственных спариваниях и отда­ленном инбридинге в потомстве Дока 4471 зарегистрировано примерно 5 % телят с этой генетической аномалией.

Эти данные в определенной мере характеризуют уровни гене-тического груза по отдельным мутантным генам в конкретных популяциях крупного рогатого скота.

Хромосомные мутации являются составной частью генетичес­кого груза. Учет их ведется прямым цитологическим методом. По результатам многочисленных исследований основной компо­нентой груза аберраций хромосом у крупного рогатого скота являются робертсоновские транслокации, а у свиней - реци-прокные. Наиболее распространенной мутацией у крупного рога­того скота оказалась транслокация 1/29 хромосомы. Размах из­менчивости частоты этой аберрации, по нашим данным, в попу­ляциях палево-пестрого скота составлял от 5 до 26 %.

Таким образом, концепция генетического груза в свете совре­менных достижений цитогенетики должна быть расширена. Сей­час, когда известен широкий спектр аберраций хромосом и уста-

новлено строгое наследование отдельных из них (транслокации и инверсии), представляется целесообразным учитывать их наряду с вредными мутациями генов как составляющую часть генети­ческого груза.

Генетическая гибкость (или пластичность) популяций достигается за счет мутационного процесса и комбинативной изменчивости. И хотя эволюция зависит от постоянного наличия генетической изменчивости, одно из ее последствий - это появление в популяциях слабо адаптированных особей, в результате чего приспособленность популяций всегда оказывается ниже той, которая характерна для оптимально приспособленных организмов. Это снижение средней приспособленности популяции за счет особей, приспособленность которых ниже оптимальной, называют генетическим грузом. Как писал известный английский генетик Дж. Холдейн, характеризуя генетический груз: "Это та цена, которую вынуждена платить популяция за право эволюционировать". Он был первым, кто привлек внимание исследователей к существованию генетического груза, а сам термин "генетический груз" ввел в 40-х годах XX века Г. Миллер.

Генетический груз в его широком смысле - это всякое снижение (действительное или потенциальное) приспособленности популяции в силу генетической изменчивости. Дать количественную оценку генетического груза, определить его подлинное влияние на популяционную приспособленность - сложная задача. По предложению Ф. Г. Добжанского (1965) носителями генетического груза считаются индивидуумы, приспособленность которых более чем на два стандартных отклонения (-2а) ниже средней приспособленности гетерозигот.

Генетический груз -- накопление летальных и сублетальных отрицательных мутаций, вызывающих при переходе в гомозиготное состояние выраженное снижение жизнеспособности особей, или их гибель.

«Вырождение» -- наблюдаемое при близкородственном скрещивании ухудшение фенотипических характеристик потомства.

В более строгом смысле генетический груз в популяционной генетике -- это выражение уменьшения селективной ценности для популяции по сравнению с той, которую имела бы популяция, если бы все индивидуальные организмы соответствовали бы наиболее благоприятному генотипу. Обычно выражается в средней приспособленности по сравнению с максимальной приспособленностью.

Частью генетического груза является мутационный груз. Генетический груз рассматривается, как мера неприспособленности популяции к условиям окружающей среды. Он оценивается по различию приспособленности реальной популяции -- по отношению к приспособленности воображаемой, максимально приспособленной популяции. Значение генетического груза обычно находится в интервале 0 < L < 1, где 0 -- отсутствие генетического груза.

Математическое описание:

Рассмотрим ген с аллелями, которые имеют среднюю приспособленность и частоту аллелей, соответственно. Если мы не учитываем зависящую от частоты аллелей приспособленность, генетический груз () может быть рассчитан по формуле:

где - максимальная величина приспособленности и - средняя приспособленность, которая рассчитывается как среднее из всех приспособленностей, умноженных на частоту соответствующего аллеля

где аллель - и характеризуется частотой и приспособленностью и, соответственно.

Если, то (1) упрощается до

Примерами генетического груза в человеческих популяциях являются аллели мутантных форм гемоглобина -- Гемоглобина С и Гемоглобина S.

Принято выделять три вида генетического груза: мутационный, субстиционный (переходный) и сбалансированный. Общий генетический груз слагается из этих трех видов груза. Мутационный груз - это та доля общего генетического груза, которая возникает за счет мутаций. Однако, поскольку большинство мутаций носят вредный характер, то естественный отбор направлен против таких аллелей и частота их невелика. Они поддерживаются в популяциях в основном благодаря вновь возникающим мутациям и гетерозиготным носителям.

Генетический груз, возникающий при динамическом изменении частот генов в популяции в процессе замены одного аллеля другим, называется субстиционный (или переходным) грузом. Такое замещение аллелей обычно происходит в ответ на какое-либо изменение в условиях среды, когда ранее неблагоприятные аллели становятся благоприятными, и, наоборот, (примером может быть явление индустриального механизма бабочек в экологически неблагополучных районах). При этом частота одного аллеля уменьшается по мере увеличения частоты другого.

Сбалансированный (устойчивый) полиморфизм возникает, когда многие признаки поддерживаются на относительно постоянном уровне за счет уравновешивающего отбора. При этом благодаря сбалансированному (уравновешивающему) отбору, действующему в противоположных направлениях в популяциях сохраняются два или больше аллея ей какого-либо локуса, а соответственно и разные генотип и фенотипы. Примером может служить серповидноклеточность. Здесь отбор направлен против мутантного аллеля, находящегося в гомозиготном состоянии, но в то же время действует в пользу гетерозигот, сохраняя его. Состояние сбалансированного груза может быть достигнуто в следующих ситуациях: 1) отбор благоприятствует данному аллелю на одной стадии онтогенеза и направлен против него на другой; 2) отбор благоприятствует сохранению аллеля у особей одного пола и действует против - у особей другого пола; 3) в пределах одного аллеля разные генотипы дают возможность организмам использовать разные экологические ниши, что снижает конкуренцию и, как следствие, ослабляется элиминация; 4) в субпопуляциях, занимающих разные места обитания, отбор благоприятствует разным аллелям; 5) отбор благоприятствует сохранению аллеля пока он редко встречается и направлен против него, когда он встречается часто.

Предпринималось много попыток оценить реальный генетический груз в популяциях человека, однако, оказалось, что это очень сложная задача. Косвенно о нем можно судить по уровню пренатальной смертности и рождению детей с теми или иными формами аномалий развития, особенно от родителей, состоящих в инбредных браках, а еще более - инцестных.

Полиморфизм человеческих популяций. Генетический груз.

1. Классификация полиморфизма.
2. Генетический полиморфизм популяций человека.
3. Генетический груз.
4. Генетические аспекты предрасположенности к заболеваниям.

Естественный отбор может:

Стабилизировать вид;

Приводить к новообразованию видов;

Способствовать разнообразию.

Полиморфизм – существование в единой панмиксной популяции двух и более резко различающихся фенотипов. Они могут быть нормальными или аномальными. Полиморфизм – явление внутрипопуляционное.

Полиморфизм бывает:

Хромосомный;

Переходный;

Сбалансированный.

Генетический полиморфизм наблюдается, когда ген представлен более чем одним аллелем. Пример – системы групп крови.

Хромосомный полиморфизм – между особями имеются различия по отдельным хромосомам. Это результат хромосомных аббераций. Есть различия в гетерохроматиновых участках. Если изменения не имеют патологических последствий – хромосомный полиморфизм, характер мутаций – нейтрален.

Переходный полиморфизм – замещение в популяции одного старого аллеля новым, который более полезен в данных условиях. У человека есть ген гаптоглобина - Нр1f, Hp 2fs. Старый аллель - Нр1f, новый - Нр2fs. Нр образует комплекс с гемоглобином и обусловливает слипание эритроцитов в острую фазу заболеваний.

Сбалансированный полиморфизм – возникает, когда ни один из генотипов преимущества не получает, а естественный отбор благоприятствует разнообразию.

Все формы полиморфизма очень широко распространены в природе в популяциях всех организмов. В популяциях организмов, размножающихся половым путем, всегда есть полиморфизм.

Корень «морфизм» предполагает рассмотрение строения.

Сейчас под термином «полиморфизм» понимают любой признак, который детерминирован генетически и не являющийся следствием фенокопии. Очень часто имеются 2 альтернативных признака, тогда говорят о диморфизме . Например, половой диморфизм.

До середины 60-х годов ХХ века (точнее 1966) для изучения полиморфизма использовали мутации с морфологическим признаком. Они случаются с небольшой частотой, приводят к серьезным изменениям, а потому, очень заметны.

Тимофеев – Рисовский « о цветочных морфах берлинской популяции божьей коровки…». 8 типов окраски. 3 более часто встречаются (черные пятна на красном фоне) – красные морфы, если наоборот – черные морфы. Определил, что красные – доминантные, а черные – рецессивные. Красных больше зимой, черных – летом. Наличие полиморфизма в популяции носит приспособительный характер.

Изучают окраску садовой улитки в Европе.

В 1960г Хабби и Левонтин предложили использовать метод электрофореза для определения морф белков человека и животных. Происходит распределение белков по слоям благодаря заряду. Метод очень точен. Пример – изоферменты. У организмов одного и того же вида есть несколько форм ферментов, катализирующих одну химическую реакцию, но различающихся по строению. Активность их также варьирует. Отличны и их физико-химические свойства.16% локусов структурных генов – полиморфны. У глюкозы-6-фосфатазы 30 форм. Часто есть сцепление с полом. В клинике давно различают лактатдегидрогеназы (ЛДГ), которых существует 5 форм. Этот фермент осуществляет превращение глюкозы в пируват, концентрация того или иного изофермента в разных органах различает, на чем основана лабораторная диагностика заболеваний.

Беспозвоночные животные полиморфнее, чем позвоночные. Чем полиморфнее популяция, тем более она эволюционно пластична. В популяции большие запасы аллелей не обладают максимальной приспособленностью в данном месте в данное время. Эти запасы встречаются в небольшом количестве и гетерозиготном состоянии. После изменений условий существования они могут стать полезными и начать накапливаться – переходный полиморфизм. Большие генетические запасы помогают популяции реагировать на окружающую среду. Одним из механизмов, поддерживающих разнообразие – превосходство гетерозигот. При полном доминировании – нет проявления, при неполном доминировании наблюдается гетерозис. В популяции отбор поддерживает генетически неустойчивую гетерозиготную структуру, и такая популяция содержит 3 типа особей (АА, Аа, аа). В результате действия естественного отбора происходит генетическая гибель, снижающая репродуктивный потенциал популяции. Численность популяции падает. Поэтому генетическая гибель – бремя для популяции. Ее также называют генетическим грузом .

Генетический груз – часть наследственной изменчивости популяции, определяющая появление менее приспособленных особей, подвергающихся избирательной гибели в результате естественного отбора.

Существует 3 типа генетического груза.

1. Мутационный.

2. Сегрегационный.

3. Субституционный.

Каждый тип генетического груза коррелирует с определенным типом естественного отбора.

Мутационный генетический груз - побочное действие мутационного процесса. Стабилизирующий естественный отбор удаляет вредные мутации из популяции.

Сегрегационный генетический груз – характерен для популяций, использующих преимущество гетерозигот. Удаляются хуже приспособленные гомозиготные особи. Если обе гомозиготы летальны – половина потомков погибает.

Субституционный генетический груз – происходит замена старого аллеля новым. Соответствует движущей форме естественного отбора и переходному полиморфизму.

Генетический полиморфизм создает все условия для протекающей эволюции. При появлении нового фактора в среде популяция способна адаптироваться к новым условиям. Например, устойчивость насекомых к различным видам инсектицидов.

Впервые генетический груз в популяции человека был определен в 1956г в Северном полушарии и составил 4%. Т.е. 4% детей рождались с наследственной патологией. За последующие годы было введено более миллиона соединений в биосферу (более 6000 ежегодно). Ежедневно – 63000 химических соединений. Растет влияние источников радиоактивного излучения. Структура ДНК нарушается.

3% детей в США страдают от врожденной умственной отсталости (даже не обучаются в средней школе).

В настоящее время число врожденных отклонений увеличилось в 1,5 – 2 раза (10%), а медицинские генетики говорят о цифре – 12-15%.

Вывод: беречь окружающую среду.

Теория

Определение общего числа рецессивных генов в популяциях человека . Гомозиготы, особенно по редким заболеваниям, среди детей от кровнородственных браков встречаются чаще, чем в популяции в целом. Исходя из этого, можно определить число таких рецессивных генов у каждого индивида в популяции.

Например, пусть вероятность того, что ген, случайно выбранный у индивида, идентичен по происхождению одному из двух аллелей того же локуса его брата (сестры), равна 1/2. Если один из сибсов в браке брат-сестра несет ген, который в гомозиготном состоянии вызывает рецессивное заболевание, то другой сибс имеет этот ген с вероятностью 1/2, а риск заболевания для каждого ребенка этой пары равен 1/4. Следовательно, вероятность того, что хотя бы один ребенок от этого брака окажется больным, равна l–(3/4) s , где s- число детей в браке. Таким образом, путем анализа частоты рецессивных болезней в потомстве некоторого числа браков между братьями и сестрами (при условии, что отбор по каким-либо другим признакам отсутствует) можно определить среднее число особей в популяции, имеющих этот рецессивный ген. Те же самые рассуждения справедливы для браков отец-дочь. Однако браки между столь близкими родственниками встречаются крайне редко и запрещены законом. Кроме того, индивидов, вступающих в по-

350 6. Популяционная генетика

Интуитивные предпосылки: наш груз мутаций. Известного генетика Г. Мёллера с юных лет занимала мысль о том, что для человека как вида существует опасность биологического вырождения. Он считал, что рано или поздно человечество погрузится в пучину страданий от болезней и умственных расстройств.

В начале века эти опасения разделяли многие ученые; именно они явились причиной появления работ Ф. Гальтона и евгенического движения.

Аргументы Мёллера были подробно изложены в его статье «Наш груз мутаций» (1950) . Наиболее важные положения этой статьи можно сформулировать следующим образом:

а) большинство зигот человека в результате мутаций погибает или утрачивает способность к делению;

б) общая скорость мутирования на индивид, т.е. общее число новых мутаций, содержащихся в тех двух зародышевых клетках, от которых он происходит, составляет одну мутацию на 2-10 зародышевых клеток;

в) каждый индивид гетерозиготен по нескольким генам, летальным в гомозиготном состоянии; эти гены обычно даже в гетерозиготном состоянии оказывают вредное действие;

г) из-за ослабления интенсивности естественного отбора число вредных генов в популяциях человека угрожающе растет; их частота может превысить критический уровень, после чего генетическая система человека разрушится и человек как вид исчезнет;

д) эта опасность обостряется в связи с увеличением воздействия ионизирующей радиации;

е) необходимо противостоять опасным тенденциям путем искусственной регуляции размножения человека.

С тех пор как Мёллер сформулировал эти положения, наши знания о генетике человека пополнились и на некоторые из поставленных им вопросов мы получили довольно точный ответ . Выделим один из них, а именно утверждение, что каждый человек гетерозиготен по нескольким генам, летальным в гомозиготном и неблагоприятным даже в гетерозиготном состоянии.

Влияние изменчивости на приспособленность. Более формализованная и рациональная концепция была разработана Холдейном в нескольких статьях, особенно в одной, названной «Влияние изменчивости на приспособленность» . Холдейн определил приспособленность генотипа как среднее число потомков, оставляемое особью этого генотипа, и отметил, что средняя приспособленность вида почти всегда близка к единице, так как в противном случае размер популяции будет очень быстро увеличиваться.

Однако у любого вида приспособленность некоторых генотипов ниже 1 и падает до нуля в случае летальных генов и генов, вызывающих полную стерильность. Следовательно, приспособленность «стандартного» генотипа, не содержащего неблагоприятных генов, должна превышать единицу.

Совершенно ясно, что в состоянии равновесия гены с вредным эффектом отметаются естественным отбором точно с такой же скоростью, с какой они возникают в результате мутирования. Летален ли ген или почти безвреден, значения не имеет. В первом случае отбором отметается каждая особь, имеющая такой ген, или, если этот ген рецессивный, каждая особь, гомозиготная по этому гену. Во втором случае жизнеспособность или плодовитость несущих данный ген особей может уменьшиться только на одну тысячную. Однако в обоих случаях падение приспособленности вида зависит только от скорости мутирования, а не от влияния гена на приспособленность несущей его особи.

Внимательный читатель, возможно, уже понял, что это утверждение является обобщением аргументов Холдейна, обосновывающих косвенный метод оценки частоты мутирования у человека (разд. 5.1.3.1). Проведя предварительный анализ общей скорости мутирования у дрозофилы, Холдейн продолжает: «Это та цена, которую вид платит за изменчивость, являющуюся, вероятно, необходимым условием эволюции».

6. Популяционная генетика 351

В более поздней работе Холдейн оценил, насколько должна уменьшиться приспособленность, чтобы в ходе эволюции в результате действия естественного отбора произошло замещение адаптивного гена.

Концепция генетического груза была использована для оценки мутирования в популяциях человека Мортоном в его работе: «Определение мутационного груза у человека на основе данных по кровнородственным бракам» .

Определение генетического груза . Мортон, Кроу и Мёллер различают общий генетический груз, обусловленный вредными мутациями, присутствующими в геноме человека, и выявляемый (expressed) генетический груз; и тот и другой выражаются в летальных эквивалентах. Летальный эквивалент - это такое число мутаций, которое, будучи распределено среди нескольких особей, в среднем приводит к одному летальному исходу по генетическим причинам. Например, летальному эквиваленту соответствует одна летальная мутация, которая обусловливает гибель особи во всех случаях, или две мутации, каждая из которых приводит к гибели в 50% случаев. Общий груз на гамету определяется как среднее число летальных эквивалентов на такую зиготу, которая образуется путем удвоения всех хромосом гаметы. Выявляемый груз на гамету - это среднее число летальных эквивалентов, которое проявилось бы в том случае, если бы эта гамета образовала зиготу при соединении с другой гаметой в соответствии с системой скрещивания, преобладающей в данной популяции.

Общий генетический груз можно оценить следующим образом. Рассмотрим один генный локус. Вероятность выживания данной зиготы, несмотря на вредный эффект мутаций по этому локусу, равна

Здесь s = вероятность гибели зиготы, гомозиготной по данной мутации; й-степень доминантности этой мутации (h = 0, если ген полностью рецессивен, h = 1, если ген приводит к гибели в гомозиготном и гетерозиготном состоянии с одинаковой частотой); F-коэффициент инбридинга.

Второе допущение предполагает независимое действие генетических и средовых причин, приводящих к гибели. При этом условии доля выживших зигот оценивается следующим образом:

Здесь Xj - вероятность гибели в результате влияния какого-либо фактора среды. Произведение включает все х, и q s (частоты вредных мутаций). Предполагается, что число этих мутаций и число факторов среды x t велико, а отдельные значения вероятностей малы. Поэтому это выражение можно аппроксимировать следующим образом:

Это в свою очередь аппроксимируется как

S = e - (" 4+BF) или - In S = А + BF, (6.16) где

Суммирование производится по всем факторам среды и соответственно по всем локусам с мутантными аллелями.

В случайно скрещивающейся популяции (F = 0) выявляемый генетический груз вместе со средовым грузом равен А. Величина В, с другой стороны, измеряет скрытый генетический груз, который проявляется только в случае полной гомозиготности (F = 1). Общий генетический груз равен qs, что соответствует сумме В и генетического компонента А и, следовательно, является промежуточной величиной между В и В + А.

В и А можно оценить, используя взвешенные коэффициенты регрессии lns (s – доля выживающих особей) на F. Учитывая низкую степень инбридинга, наблюдающуюся обычно в популяциях человека, и низкую смертность в потомстве родителей, не связанных кровным родством, в качестве удовлетворительной аппроксимации используется следующая упрощенная формула:

S= 1-A-BF (6.17)

352 6. Популяционная генетика

Таблица 6.19.Число мертворождений и смертность новорожденных в кровнородственных и некровнородственных браках во Франции
	Браки двоюродных сибсов	Браки 1 1 / 2 сибсов	Браки троюродных сибсов	Некровнородственные браки F = 0
Область Морбиан
	51/461	3/78	23/309	72/1628
смертность	(0,111)	(0,038)	(0,076)	(0,044)
Смертность в раннем детстве	64/410	17/75	32/286	138/1556
	(0,156)	(0,227)	(0,112)	(0,089)
Область Луар и Шер
Мертворождения и неонатальная	18/282	6/105	11/240	36/1117
смертность	(0,064)	(0,057)	(0,046)	(0,032)
Смертность в раннем детстве	32/264	1/99	17/229	60/1081
	(0,121)	(0,010)	(0,074)	(0,056)

Вычисления производятся следующим образом:

S 1 = 1 - A, S 2 = 1 - А - FB, S 1 - S 2 = BF;

где S 1 - число выживающих потомков некровнородственных браков, a S 2 - число выживающих потомков в кровнородственных браках. Число летальных эквивалентов определяется как разность между числом мертворожденных и умерших до достижения половой зрелости детей от кровнородственных и некровнородственных браков.

Пример. В работе Мёллера, Кроу и Мортона для предварительной оценки величин А и В использованы некоторые данные по населению Франции (табл. 6.19). Вычисленная для мертворождений и гибели в детстве и юности (до достижения репродуктивного возраста) оценка В находилась в интервале между 1,5 и 2,5; величина А + В была немногим выше. Отношение В/А, которое будет играть важную роль в последующем изложении, варьирует от 15,06 до 24,41. Это означает, что в среднем гамета несет такое число неблагоприятных генов, которое при распределении их между отдельными индивидами и переходе в гомозиготное состояние приведет к гибели до достижения репродуктивного возраста 1,5-2,5 человека. Общий генетический груз составляет 1,5-2,5 летального эквивалента на гамету; 3-5 летальных эквивалентов на зиготу. В этом расчете не учитывались спонтанные аборты и гибель во взрослом возрасте (например, в течение репродуктивного периода). Следовательно, при таком подходе оценка генетического груза получается заниженной. Вероятно, каждый человек гетерозиготен по нескольким мутациям, которые в гомозиготном состоянии оказывают неблагоприятное действие. Авторы осторожно замечают, что разница между кровнородственными и некровнородственными браками может отчасти объясняться причинами небиологического характера. Путем прямого опроса определялся только исход беременности в кровнородственных браках; возможно, что в повышенную смертность детей от кровнородственных браков вносят вклад также социальноэкономические различия между городским и сельским населением. Позднее мы увидим, что это предостережение вполне оправдывается.

Оценка выявляемого генетического груза. Следующим пунктом в рассуждениях авторов был вывод, что те же самые гены могут оказывать неблагоприятное воздействие даже в гетерозиготном состоянии, т.е. что их «доминантность» h больше 0. Согласно формуле 6.15, вероятность элиминации данного мутанта в условиях естественной системы скрещивания равна приблизительно zxs, где z = F + q + h (обозначения те же, что и выше). Можно показать, что число выявляемых летальных эквивалентов равно произведению общего числа летальных эквивалентов на гармоническую среднюю величин z для отдельных мутантов. Сведения, необходимые для определения h у человека отсутствовали, поэтому были использованы данные, полученные на дрозофиле. На их основе для 16 аутосомных леталей рассчитаны значения h со средней, равной 0,04. Учитывая, что мутации с более вредным эффектом в природных популяциях должны встречаться реже, и предполагая, что в основном вредное влияние производится гетерозиготами (из-за их более высокой частоты), оценка гармонической средней z для всех вредных генов составляет 0,02.

6. Популяционная генетика 353

При общем числе летальных эквивалентов на гамету, равном 1,5-2,5, это соответствует 3-5% выявляемой летальности на гамету или 6-10% на зиготу.

Оценка общей скорости мутирования для неблагоприятных мутаций. Как уже отмечалось, Холдейн (1935) постулировал существование генетического равновесия между отбором и мутационным процессом. В течение достаточно долгого времени в каждом поколении число вновь возникающих мутаций должно равняться числу вредных аллелей, теряющихся из популяции вследствие их летальности. Отсюда скорость мутирования была также оценена как 0,03 0,05 на гамету на поколение. Авторы предположили, что от 1/2 до 2/3 реального генетического груза невозможно обнаружить путем анализа мертворождений и младенческой смертности (например, невозможно выявить гибель ранних эмбрионов). Принимая это во внимание, была получена оценка общей скорости мутирования, равная 0,06-0,15 на гамету . Эта величина согласуется с оценкой, приводимой Мёллером в его работе «Наш груз мутаций» . Однако читатель не должен забывать, что эта оценка основывается на двух допущениях:

1) более высокая частота мертворождений и неонатальная смертность в потомстве кровнородственных браков по сравнению с некровнородственными (проанализированная в упоминавшейся выше работе и ведущая к высокому значению В/А) действительно являются биологическим следствием кровного родства;

2) летальные и вредные гены и в гетерозиготном состоянии уменьшают приспособленность их носителей.

Критика выводов, полученных на основе теории генетического груза, касается в основном этих двух предположений.

Влияние концепции генетического груза на развитие популяционной генетики человека. Каждый человек гетерозиготен по нескольким генам, которые не только могут привести к генетически детерминированной гибели (особенно в потомстве кровнородственных браков), но неблагоприятны даже в гетерозиготном состоянии. В популяции с высокой скоростью происходит постоянное возникновение новых мутаций, имеющих вредное действие. Можно сказать, что каждый человек менее здоров, чем в том случае, если бы он был свободен от этих мутаций.

Концепция генетического груза оказала большое влияние на теоретическое мышление и планирование исследований в области популяционной генетики человека. Отчасти это произошло благодаря присущей данной теории привлекательности, поскольку исследования в этом направлении обещали дать общее представление о проблемах, определяющих будущее нашего вида. Вероятно, большую роль в успехе концепции сыграла также научная репутация разработавшей ее группы ученых: лауреата Нобелевской премии Мёллера, оставившего изучение дрозофилы ради того, чтобы внести свой вклад в спасение человечества; известного популяционного генетика Кроу, чье участие гарантировало надежность подхода, и Мортона, выдающегося молодого ученого с блестящим будущим.

Дискуссии и противоречия по поводу концепции генетического груза. Концепция генетического груза широко обсуждалась популяционными генетиками . С одной стороны, было установлено, что сравнение потомства кровнородственных и некровнородственных браков может внести вклад в решение вопроса о том, что вносит больший вклад в генетический груз человека - неблагоприятные мутации («мутационный груз») или сбалансированный полиморфизм, обусловленный преимуществом гетерозигот («сегрегационный груз») . С другой стороны, показано, что в некоторых случаях применение концепции генетического груза приводит к абсурдным выводам . В настоящее время многие генетики разделяют мнение о том, что пользоваться этой концепцией следует с осторожностью. Современная, несколько более реалистическая версия изложена в работе .

Анкета для оценки инновационного потенциала предприятия.

Биологическая изменчивость людей и биогеографическая характеристика среды. Экологическая дифференцировка человечества. Понятие экологических типах людей и их формирования.

Генетический полиморфизм - сосуществование в пределах популяции двух или нескольких различных наследственных форм, находящихся в динамическом равновесии в течение нескольких и даже многих поколений. Чаще всего Г. п. обусловливается либо варьирующими давлениями и векторами (направленностью) отбора в различных условиях (например, в разные сезоны), либо повышенной относительной жизнеспособностью гетерозигот). Один из видов Г. п. - сбалансированный Г. п. - характеризуется постоянным оптимальным соотношением полиморфных форм, отклонение от которого оказывается неблагоприятным для вида, и автоматически регулируется (устанавливается оптимальное соотношение форм). В состоянии сбалансированного Г. п. у человека и животных находится большинство генов. Различают несколько форм Г. п., анализ которых позволяет определять действие отбора в природных популяциях.

Полиморфным признаком называют менделевский (моногенный) признак, по которому в популяции присутствуют как минимум два фенотипа (и, следовательно, как минимум два аллеля), причём ни один из них не встречается с частотой менее 1% (т.е. не является редким). Эти два фенотипа (и, соответственно, генотипа) находятся в состоянии длительного равновесия. Наследственный полиморфизм создаётся мутациями и комбинативной изменчивостью. Часто в популяциях присутствует больше двух аллелей по данному локусу и, соответственно, более чем два фенотипа. Альтернативное полиморфизму явление - существование редких генетических вариантов, присутствующих в популяции с частотой менее 1%. Первый полиморфный признак (система групп крови АВО) был открыт в 1900 г. австрийским учёным К. Ландштейнером (1868-1943).

Адаптивный потенциал - предел устойчивости культурных растений и сельскохозяйственных животных к неблагоприятным факторам. У культурных растений - к насекомым-вредителям, засоренности посева, болезням, засухе, засолению почвы, холоду. У сельскохозяйственных животных - к холоду, временному дефициту корма, болезням. Повышение А.п. - основное направление адаптивной селекции.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ГРУЗ - часть наследственной изменчивости популяции, к-рая определяет появление менее приспособленных особей, подвергающихся избирательной гибели в процессе естеств. отбора. Источниками Г. г. служат мутац. и сегрегац. процессы.

Соответственно различают мутационный, сегрегационный , а также субституционный (замещающий, или переходный) Г. г. Согласно классич. концепции Г. Мёллера, мутационный груз обусловлен повторным возникновением в популяции мутантных аллелей. Поскольку естеств. отбор направлен против этих аллелей, их частота невелика и они поддерживаются в популяции благодаря мутационному давлению. Рецессивные мутации в гетерозиготном состоянии полностью подавляются или же оказывают слабое повреждающее действие. Согласно балансовой концепции Ф. Г. Добржанского, сегрегационный груз возникает в результате выщепления гетерозиготными родителями менее приспособленных гомозиготных потомков. При этом допускается, что значит, часть мутаций оказывает в гетерозиготном состоянии положит, действие (эффект сверхдоминирования) и постоянно поддерживается отбором в ряду поколений. Субституционный груз возникает при изменении адаптивной ценности особей и сохраняется в популяции, пока один аллель не заместит другой. Каждая популяция несёт в себе Г. г., часть к-рого происходит за счёт повторного мутирования, а др. часть - за счёт эффекта сверхдоминирования (вопрос о соотносит, роли разных типов Г. г. в популяции не решён). В обоих случаях гомозиготы имеют отрицат. проявление. Однако понятие вредности мутаций относительно, т. к. Г. г. одновременно может представлять собой генотипич. резерв эволюции благодаря поддержанию гене-тич. разнообразия и, следовательно, эво-люц. пластичности популяций. Этот резерв может служить для создания гене-тич. систем, к-рые приведут к появлению новых приспособит, особенностей популяций. Классич. пример такого рода эволюционного изменения - распространение мутации меланизма у бабочки берёзовой пяденицы. Изучение Г. г. в виде вредных мутаций у человека (наследств, заболевания) важно для решения прак-тич. вопросов мед. генетики.

Паразитология (от греческого parasitos – нахлебник и logos – слово, учение) – наука, изучающая паразитов, их взаимодействие с хозяевами, переносчиками и окружающей средой, а также вызываемые ими болезни и меры борьбы с ними. Паразитизм - форма межвидовых взаимоотношений, при которых один вид использует среды организма другого вида как источник питания и место обитания. «Паразиты – это такие организмы, которые используют другие живые организмы в качестве среды обитания и источника пищи, возлагая при этом (частично или полностью) на своих хозяев задачу регуляции своих взаимоотношений с окружающей внешней средой». В.А. Догель. Медицинская гельминтология – наука, изучающая гельминтов – возбудителей болезней человека и вызываемые ими заболевания, а также меры профилактики и борьбы с ними. Заболевания, вызываемые гельминтами, называют гельминтозами. Гельминтозы наиболее распространенные и массовые паразитарные болезни человека, возникающие в результате сложных взаимоотношений между наиболее высокоорганизованными многоклеточными паразитами – гельминтами и организмом хозяина. Большинство гельминтозов характеризуется длительным течением и широким диапазоном клинических проявлений – от бессимптомных до тяжелых форм. Термин «гельминтозы» (от греческого helmins – червь, гельминт) введен Гиппократом, который подробно описал клинику некоторых из этих болезней (аскаридоза, энтеробиоза, тениозов, эхинококкоза, шистосомоза). Иногда эти болезни называют глистными инвазиями. По мнению ведущих специалистов, в действительности гельминтами в России ежегодно инвазируется около 15 млн. человек. Этиология и эпидемиология гельминтозовВозбудители гельминтозов низшие черви – гельминты относятся к надтипу Scolecida, который объединяет многоклеточных беспозвоночных животных, имеющих двусторонне-симметричное, вытянутое в длину тело, покрытое кутикулой. Стенки тела сколецид образованы кожно-мускульным мешком; их ткани формируются из трех зародышевых листков. Кожно-мускульный мешок состоит из гладких или поперечно-полосатых мышц и покровных тканей. 1. По специфичности питания:а) облигатные (специфичные) – паразиты обязательные для данного вида организмов;б) факультатиные (неспецифичные) – паразиты, которые способны вести свободный способ жизни, но попадая в организм хозяина проходят в нём часть цикла развития и нарушают его жизнедеятельность.2. По времени контакта:а) постоянные – паразиты, которые всю жизнь или значительную его часть проводят на или в организме хозяина;б) временные – паразиты, которые попадают на хозяина только для питания.3. По месту локализации:а) ектопаразиты – паразиты, живущие на покровах хозяина;б) ендопаразиты – паразиты, живущие внутри хозяина;в) моноксенные – паразиты, не способные вступать в симбиоз с другими паразитами;г) гетероксеные – паразиты живущие в симбиозе с другими паразитами.4. По экологической принадлежности:а) биопротисты- паразиты подцарства простейших, развивахщиеся с промежуточным хозяином или на всех стадиях жизненного цикла не выходят из организма хозяина и не образуют цисты;б) геопротисты- паразитов подцарства простейших, развивахщиеся без участия промежуточных хозяев, образуют цисты и одну из стадий развития проходят вне живого организма, во внешней среде.Патогенность – способность возбудителя вызывать специфический инфекционный процесс(заболевание) у животных определённого вида или у человека.Возбудитель инфекции (инвазии)- живое существо (бактерия, гриб, многоклеточный организм, животное) или вирус, которое способно попасть в организм и вызвать в нём патологический процесс.Хозяин возбудителя - вид (виды) животных, обеспечивающий циркуляцию возбудителя в природному очаге. Могут быть:а) окончательными – вид (виды) животных, который из-за особенностей способа жизни и взаимоотношений с возбудителем обеспечивает постоянство циркуляции возбудителя в конкретном очаге;б) промежуточным (дополнительным) – вид (виды) животных, который часто привлекается в эпизоотический процесс и способствует в той или иной степени распространению и интенсификации эпизоотий, через особенности экологии и взаимоотношений с возбудителем, неспособны самостоятельно обесбепечить его постоянную циркуляцию в природном очаге;в) резервуарными – вид (виды) животных, в которых паразиты накапливаются, сохраняются в межепизоотические периоды;г) облигатные – вид (виды) животных, который является обязательным в цикле развития данного паразита;д) факультативне – вид (виды) животных, которые не являються обязательными в цикле развития паразита и без которых они могут развиваться.Переносчик - кровососущие членистоногие, способные в природных условиях передавать возбудителя от донора к реципиенту. Различают:а) основного(специфического) – вид (виды) членистоногих, который в силу особенностей жизненного цикла, численности и способности передавать возбудителя обеспечивает постоянную циркуляцию его в природном очаге. В некоторых случаях одновременно может быть хозяином возбудителя;б) механического (неспецифического) – вид (виды) членистоногих, в котором паразит не проходит ни единого этапа цикла развития и не является обязательным для существования его.Механизм передачи - эволюционно сложный способ, при помощи которого возбудитель передаётся от зараженного организма к восприимчивому (склонного к полному заболеванию). Состоит из 3-х последовательно и закономерно следующих одна за другой фаз:а) выход (выведение) возбудителя из зараженного организма во внешнюю среду;б) пребывание возбудителя во внешней среде;в) проникновение возбудителя в здоровый организм, приводящее к заболеванию.Путь передачи – форма реализации механизма передачи от источника инфекции к восприимчивому организму при участии объектов окружающей среды.Различают 3 пути передачи возбудителя:а) контактно-бытовой – передача может осуществлятся при непосредственном общении (прямой контакт – влагалищная трихомонада) или через зараженные предметы окружающей среды (непрямой контакт – чесоточный зудень);б) механический:)a алиментарный(фекально-оральный) - характерный для передачи кишечных инфекций. Факторы передачи возбудителя – пищевые продукты, вода, грязные руки, мухи, разные предметы обихода;)b аэрогенный (воздушно-капельный) – передача может осуществляться при разговоре, крике, плаче и особенно чхании и кашле с капельками слизи или вдыхании пыли (ротовая амёба, ротовая трихомонада, токсоплазма); собственно механический (перкутантный) – передача может осуществляться через кожу хозяина (анкилостома);gв) трансмиссивный – передача осуществляется живыми переносчиками, которые часто являются основными хозяевами (плазмодии, лейшмании и др.).Факторы передачи инфекции – конкретные объекты, элементы окрущающей среды, при помощи которых возбудитель передаётся от зараженного организма к здоровому.